América do Norte, século 18. Em meio ao caos e violência da Guerra Franco-Indígena, Shay Patrick Cormac, um jovem e destemido integrante da Irmandade dos Assassinos, passa por uma transformação sombria que mudará para sempre o futuro das colônias. Depois que uma missão perigosa acaba tragicamente mal, Shay dá as costas para os Assassinos que, em resposta, tentam dar um fim à sua vida. Repudiado pelos que um dia chamou de irmãos, Shay sai em uma missão para eliminar todos que se voltaram contra ele e para se tornar o mais temido caçador de Assassinos da história.