Desde que juntou forças com a secretíssima Sociedade Brimstone, uma organização que se opõe à ascensão do poder vampiro, Rayne tem mantido uma cruzada sangrenta contra a sua família. Depois de ter falhado em vingar-se do seu malvado pai, Kagan, que organizou a procura Nazi de poder sobrenatural que ela combateu em 1935, Rayne tem tido que se contentar com a busca e eliminação dos seus outros irmãos. BloodRayne 2 faz avançar a história 70 anos até ao presente, mas o decorrer do tempo não fez diminuir os encantos de Rayne ou a sua sede de sangue. E também não diminuiu a ambição dos seus irmãos, que pretendem soltar A Mortalha, uma substância que irá tornar os raios de sol inofensivos para os vampiros, apressando a sua subida ao domínio absoluto.