O jogador retoma o papel do fotojornalista Frank West, que retornou a Willamette, Colorado, durante a temporada de Natal, onde houve um surto de zumbis.[5]

Tal como acontece com os outros jogos da série, o jogo tem um mundo aberto igual ou superior ao seu antecessor, e Frank pode fazer uso de muitos objetos para matar as hordas de zumbis e soldados espalhados por Willamette. Uma das novidades são os exotrajes que proporcionam mais proteção e força a Frank além de poder combiná-lo com diversos objetos para criar um traje ainda mais devastador. Os inimigos como sempre serão os zumbis, mas também um novo tipo de zumbi mais resistente e rápido é encontrado em Willamette.

Além dos soldados armados com exotrajes, o Dead Rising 4 não conta mais com os famosos Psicopatas dos jogos anteriores, mas com pessoas que possuem apenas um armamento especial chamado Maniacos