Depois de causar uma pequena revolução na fictícia ilha sul-americana de San Esperito, o agente da CIA Rico Rodriguez volta para uma nova aventura. Desenvolvido pela mesma equipe do jogo original, Rodriguez ataca desta vez em um arquipélago na Malásia. A trama, que ocorre alguns anos depois da primeira aventura, mostra o irreverente agente secreto sendo obrigado a abandonar suas merecidas férias ao receber de sua parceira, Maria Kane, a missão de eliminar seu antigo mentor, Tom Sheldon, que se tornou um agente renegado. Sua localização é a ilha de Panau, que conta com cerca de 1000 km quadrados a serem explorados, com paisagens variadas como florestas tropicais, planícies desérticas e montanhas cobertas de neve.