O mundo de Red Dead Redemption foi invadido por uma praga apocalíptica. Os mortos se levantaram e vagueiam pela Terra em busca de vida fresca para infectarem, enquanto grandes tempestades varrem toda a terra sob um véu de escuridão. Plantas apodrecem e bandos de animais mortos-vivos vagam entre os mortos-vivos. Histórias terríveis são contadas sobre bestas misteriosas no deserto.